Po naszej poprzedniej serii interpretacji definicji FDA, wytycznych regulacyjnych i zagrożeń bezpieczeństwa produktów z mikroigłami, wielu praktyków z branży skontaktowało się z nami, aby podzielić się spostrzeżeniami, że ramy regulacyjne FDA dotyczące mikroigieł wywarły wymierny wpływ na przegląd produktów krajowych w Chinach. Większość krajowych wyrobów z mikroigłami metalowymi klasy II jest zarejestrowana w kategorii igły toczące się (20-03-05), co stanowi podkategorię tradycyjnych chińskich instrumentów medycznych w Katalogu Klasyfikacji Wyrobów Medycznych. Niektóre produkty są zarejestrowane pod nazwą „plaster przezskórny z mikroigłami”, również zgodnie ze ścieżką regulacyjną dotyczącą tradycyjnych chińskich instrumentów medycznych.

Kilku czytelników wspomniało o mikroigłach z monokrystalicznego krzemu opracowanych za granicą. Jeden produkt wyprodukowany przez firmę NanoPass (Izrael) uzyskał w 2019 r. zezwolenie na import do Chin wyrobu medycznego klasy III i stanowi jeden z niewielu dostępnych na rynku na świecie produktów z mikroigłami z monokrystalicznego krzemu. Urządzenie to zostało dopuszczone przez FDA w 2009 roku jako wyrób medyczny klasy II pod nazwą handlową MicronJet 600, formalnie oznaczony jakoigła śródskórna o pojedynczym świetle. Jego fizyczna postać różni się zasadniczo od znanych powszechnie mikroigieł kosmetycznych; funkcjonalnie przypomina śródskórny wstrzykiwacz z krótką igłą. Podczas zatwierdzania przez FDA 510(k) tradycyjne strzykawki śródskórne firm Terumo i BD zostały wybrane jako urządzenia referencyjne, aby wykazać znaczną równoważność.

W kręgach kliniczno-naukowych artykuł poglądowyDostarczanie leków i bioczujnik przy użyciu mikroigieł w badaniach klinicznych(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) to pierwszy kompleksowy przegląd poświęcony wyłącznie badaniom klinicznym z użyciem mikroigieł. Czerpiąc podstawowe wnioski z tej publikacji, w artykule systematycznie przedstawiono kategorie techniczne, scenariusze kliniczne, kluczowe wyniki badań i trendy branżowe dotyczące mikroigieł badanych w badaniach klinicznych.

Dostarczanie terapii za pomocą mikroigieł i biosensja w badaniach klinicznych

Abstrakcyjny

Mikroigły (MN) to układy występów w skali mikronowej zintegrowane z różnymi platformami urządzeń. Są one szeroko badane pod kątem zastosowania terapeutycznego oraz bioczujności in vivo i ex vivo. Dzięki swoim wyjątkowym zaletom, takim jak minimalnie inwazyjne, bezbolesne podawanie, możliwość samodzielnego stosowania i kompatybilność z różnorodnymi ładunkami terapeutycznymi, mikroigły są niezwykle obiecujące zarówno w zakresie lokalnego, jak i ogólnoustrojowego dostarczania leków. W niniejszym przeglądzie podsumowano ogólnoświatowe badania kliniczne nad mikroigłami rozpoczęte od 2007 roku. Testowane urządzenia mikroigłowe podzielono na pięć kategorii: puste w środku mikroigły, plastry z mikroigłami, mikroigły o częstotliwości radiowej, rolki z mikroigłami i inne mikroigły specjalnego przeznaczenia. Przeprowadzana jest analiza systematyczna obejmująca konfiguracje mikroigieł, harmonogramy prób i rozkład geograficzny.

Słowa kluczowe: mikroigły; badania kliniczne; dostarczanie leków; technologia diagnostyczna; innowacyjne terapie; materiały polimerowe

Wstęp

Mikroigły to występy w skali mikronowej, zwykle o długości kilkuset mikrometrów. Można je montować na rolkach, uchwytach terapeutycznych typu pen, podłożach plastrów lub konwencjonalnych strzykawkach. Ich podstawowy mechanizm polega na generowaniu licznych przejściowych mikrokanalików w poprzek bariery skórnej, aby ułatwić przenikanie środków terapeutycznych do żywych warstw skóry; w niektórych projektach możliwe jest bezpośrednie przedostanie się leku do krążenia ogólnoustrojowego. Charakteryzujące się niskim profilem bólu, łatwą obsługą, możliwością stosowania w domu i korzystnymi profilami bezpieczeństwa, liczne urządzenia mikroigłowe przeszły testy kliniczne i osiągnęły komercjalizację.

W badaniu tym przeszukano publiczną bazę danych ClinicalTrials.gov i zidentyfikowano 127 badań klinicznych bezpośrednio związanych z technologią mikroigieł. Badane urządzenia podzielono na pięć grup: puste w środku mikroigły, plastry z mikroigłami, mikroigły o częstotliwości radiowej, rolki z mikroigłami oraz różne mikroigły. Puste mikroigły dzielą się dalej na typy biosensoryczne z mikroiniekcją i bez iniekcji; Plastry mikroigłowe obejmują plastry rozpuszczalne, plastry powlekane i plastry gołe przeznaczone wyłącznie do wstępnej obróbki skóry.

Kategorie mikroigieł stosowanych w badaniach klinicznych

2.1 Puste mikroigły

Puste mikroigły stanowią najczęściej stosowaną metodę w badaniach klinicznych i stanowią 33,6% wszystkich uwzględnionych badań. W zależności od przeznaczenia dzielą się je na warianty biosensoryczne z mikroiniekcją i bez iniekcji.

Typ mikrowtrysku: dostarcza różnorodne środki lecznicze śródskórnie do miejsc w tkance docelowej;

Typ bez wtrysku: głównie do pobierania próbek płynu śródmiąższowego w celu umożliwienia małoinwazyjnej biosensoryzacji biomarkerów.

Reprezentatywne urządzenie: MicronJet 600 opracowany przez NanoPass Technologies (Izrael). Jest to sterylny instrument jednorazowego użytku, wyposażony w trzy puste w środku mikroigły z monokrystalicznego krzemu o średnicy 600 µm, umożliwiający podawanie wszystkich leków dopuszczonych do wstrzykiwania śródskórnego.

Kluczowe zastosowania kliniczne

Dostawa szczepionki: Badanie (NCT01304563) przeprowadzone przez Uniwersytet w Hongkongu, w którym podawano trójwalentną szczepionkę przeciw grypie za pośrednictwem MicronJet 600, potwierdziło korzystne bezpieczeństwo i immunogenność.

Dostawa insuliny: Badania przeprowadzone przez Centrum Diabetologiczne Uniwersytetu Emory wykazały, że puste w środku mikroigły umożliwiają skuteczne i bezbolesne śródskórne podawanie insuliny u dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę typu 1.

Terapia oczu: SCS Microinjector® opracowany przez Clearside Biomedical wykorzystuje wydrążone mikroigły do ​​wstrzykiwania zawiesiny acetonidu triamcynolonu do przestrzeni nadnaczyniówkowej w celu leczenia chorób zapalnych tylnego odcinka oka, takich jak zapalenie błony naczyniowej oka.

2.2 Plastry z mikroigłami

• 2.2.1 Rozpuszczalne plastry z mikroigłami

Wykonane z polimerów hydrofilowych. Po przeniknięciu skóry końcówki igieł rozpuszczają się miejscowo i uwalniają załadowane leki do tkanki docelowej.

W badaniu plastra szczepionki przeciw grypie (NCT02438423) prowadzonym przez Uniwersytet Emory wykorzystano plaster zawierający 100 rozpuszczalnych w wodzie mikroigieł polimerowych o długości 650 µm.

SkinJet przeprowadził badanie kliniczne (NCT03646188) oceniające rozpuszczalne plastry z mikroigłami zawierające doksorubicynę w leczeniu raka podstawnokomórkowego.

• 2.2.2 Plastry z mikroigłami powlekanymi

Nierozpuszczalne substraty ze środkami terapeutycznymi naniesionymi na końcówki mikroigieł.

Qtrypta™ (M207), plaster z mikroigłami do leczenia ostrej migreny, zawiera 1987 tytanowych mikroigieł o długości 340 µm każda.

Plastry z mikroigłami pokrytymi abaloparatydem są badane pod kątem przezskórnej terapii osteoporozy pomenopauzalnej.

• 2.2.3 Plastry z gołymi mikroigłami

Nie noście żadnego ładunku. Są przeznaczone wyłącznie do wstępnego leczenia skóry i generują mikrokanaliki w celu zwiększenia przepuszczalności skóry kolejnych preparatów do stosowania miejscowego. W wielu badaniach klinicznych system mikrokanałowy skóry 3M (MSS) wykazał doskonałe bezpieczeństwo i tolerancję przez pacjentów.

2.3 Mikroigły o częstotliwości radiowej (RF).

Energia RF (3 kHz – 300 GHz) jest dostarczana do skóry właściwej za pośrednictwem elektrod mikroigłowych w celu wywołania koagulacji skóry i uruchomienia przebudowy kolagenu, stosowanej głównie w odmładzaniu estetycznym i leczeniu blizn.

Rękojeść Endymed PRO Intensif uzyskała zezwolenie FDA do stosowania ze wskazaniami estetycznymi twarzy.

Lutronic Infini jest wyposażony w 49-pinowy wymienny wkład z izolowanymi, pozłacanymi mikroigłami dostarczającymi skupioną energię o częstotliwości radiowej. Wymienne wkłady o różnych rozmiarach dostosowują się do zmian o różnej wielkości.

2.4 Wałki mikroigłowe

Ręczne urządzenia rolkowe z mikroigłami ze stali nierdzewnej zamontowanymi na bębnie rolkowym, odpowiednie do leczenia dużych obszarów skóry. System MTS Roller™ opracowany przez Laboratorium Rozdzielczości Klinicznej zapewnia wiele specyfikacji długości igieł w zakresie od 0,2 mm do 2,0 mm i był szeroko stosowany w badaniach klinicznych skupiających się na naprawie skóry.

Trendy zaobserwowane w badaniach klinicznych z użyciem mikroigieł

3.1 Profile statystyczne badań klinicznych

• Rozkład geograficzny: Stany Zjednoczone były gospodarzem największej liczby badań klinicznych z użyciem mikroigieł (57 badań), a następnie w Europie i Azji Wschodniej.
• Ewolucja osi czasu: Pierwsze na świecie badanie kliniczne z użyciem mikroigieł rozpoczęło się w 2007 roku; roczna liczba prób osiągnęła szczyt w 2018 r.
• Parametry urządzenia: Średnia długość mikroigły różni się znacznie w zależności od modalności; Mikroigły RF mają najdłuższą średnią długość wynoszącą około 1560 μm.

3.2 Wskazówki dotyczące stosowania terapeutycznego

• Dostawa leków: chemikalia drobnocząsteczkowe, peptydy i białka, preparaty komórkowe i inne;
• Szczepionka: badania dotyczące podawania śródskórnego dotyczące szczepionek przeciwko grypie, COVID‑19, odrze, polio i innym szczepionkom;
• Bioczujnik: minimalnie inwazyjne monitorowanie w czasie rzeczywistym analitów in vivo, takich jak penicylina, laktoza i lewodopa.

Wniosek

Dzięki swojemu minimalnie inwazyjnemu charakterowi i przyjaznemu dla użytkownika działaniu technologia mikroigieł otwiera szerokie perspektywy w zakresie dostarczania leków, szczepień i małoinwazyjnej biosensoryzacji. W dalszym ciągu występują wąskie gardła techniczne. Przyszłe priorytety badawcze obejmują poprawę zdolności ładowania leku oraz optymalizację możliwości noszenia i wydajności analitycznej w czasie rzeczywistym dla przenośnych czujników opartych na mikroigłach. Dotychczasowe produkty mikroigłowe dopuszczone na rynek przez FDA obejmują MicronJet 600, SkinPen® Precision System i serię MTS Roller™.